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撰文| 陶晓花

责编| 兮

细胞代谢活动受营养物质、外源性生长因子、细胞因子和激素等的影响,然后形成了扑朔迷离又纷乱多变的信号通路。其间经典的信号通恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表路就有PI3K-Akt-mTOR:生长因子经过影响雷帕霉素复合物1(rapamycin complex歪嘴症 1,mTORC1)信号网络然后直接调理下流转录因子从而促进组成代谢,而mTORC1信号网络的调控来自PI3K-Akt信号通路【1,2】。由mTORC1信号传导网络调理的要害合阿萨拜疆成代谢进程(如脂类、脂肪酸和核夏玲影音苷酸的组成等,见下图),需要以NADP恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表H方式供给很多复原能量,NADPH则被氧化成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate, NADP+),即:NADPH+NAD+→NADH+NADP+ 【3-5】。随后NADP +在如G6PD等脱氢酶的效果下再生为NADPH。生长因子会激活mTORC1信号网络,而Akt又作为中转信号介导mTORC1反响,那么生长因子与Akt之间是否存在必然联络?生长因子又是怎么调控细胞中这些复原能量的呢?

PI3K-AKT-mTOR信号通路及下流代谢调控。图片来历A【2】;B:【1】

近来,哈佛T.H.Chan公共卫校付宝生学院的Brendan D. ManningScience上发文Direct stimulation 还珠之璋在龙心of NADP+ synthesis through性侵女童 Akt-mediated phosphorylation of NAD kinase发现生长因子经过PI3K-Akt途径诱导NADP+和NADPH的敏捷组成

研究人员首要测定在胰岛素影响人类胚胎肾293E细胞(HEK293E)中NADP+/NADPH份额的相对改变。发现NADP+/NADPH的份额在胰岛素影响2小时后均添加,而这些添加被MK-2206(一种高选择性Akt按捺剂)预处理细胞彻底阻断(图1,A和B)。使用同位素符号烟酰胺发现,超越75%的细胞烟酰胺被符号,而有~10%和~3%别离符号NAD+和NADP+(图1G)。小搅扰RNA(siRNA)介导的细胞溶质NAD激酶(NAD kinase恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表,NADK)活性试验标明该同位素示踪办法对NAD恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表K的活性特异性(图1I);在随后的试验中,研究人员进一步发现组成型活性Akt(Akt-CA)而非失活Akt(Akt-KD)的表达添加NADP+组成而不影响NAD+符号(图1J)。这些发现证明Akt诱导NADK催化NAD+→NADP+的组成。

图1.Akt宇直是什么意思活化影响NADP+的组成

随后研究人员对NADK进行深入研究,NADK的免疫组化剖析显现,在S44、S46或S48独自磷酸化以及S44和S46两层磷酸化的NADK肽在Akt-CA的细胞中富集(图2C)。NADK-S44A骤变株丧失了磷酸基序抗体辨认NADK(图2D)的才能。NADK骤变株的体外Akt酶活测定证明S44和S46是Akt直接磷酸化的主要位点(图2E)。为了确认Akt介导的NADK磷酸化的功用含义,研究人员建立了NADK的骤变体[S44AS46A(2A)或S44A-S46A-S48A(3A)基督山伯爵之伯爵夫人],发现野生型NADK和3A骤变体表现出类似的酶活性,NADK磷酸化不影响其对NAD +的亲和力,但影响其催化功率(图2秤杆提米F)。这些数据标明,阻断NADK磷咖客影院酸化不影响其根底酶活性,生长因子诱导的NADP+组成是经过Akt介导的N端保存残基的磷酸化对NADK酶活性的影响发生的

图2. NADK是Akt的直接底物,Akt介导的NADK磷酸化影响NADP+组成

研究人员在mRNA数据库中发现NADK的三种变体(isoform 1, 2, 3):isoform 1, 2含有NADK的N端Akt磷酸化位点,而稀有变体NADK老婆的哥哥(isoform 3)短少这个N端磷酸化位点(图3A)。比较isoform 1,isoform 3和缺少其N-端结构域的isoform 1的骤变体的酶活性时发现,isoform 1和isoform 3均显现出添加的酶活性,而对Km没有影响(图3B),缺少N端调理结构域的isoform 1在呼应活化的Akt时NADP +的组成没有添加(图3C)。

图3.NAD合丰刘海龙K的N-结尾结构域削弱其催化活性

综上,生长因子激活PI3K-Akt途径,Akt磷酸化NAD激酶(NAD kinase, NADK) N端三个丝氨酸残基(Ser44, Ser46,and Ser48)从而催化NAD+组成NADP+。缺少该N端保存位点的同种型NADK (isoform 3)则表现出组成型添加的活性。这些依据标明Akt介导的NA什么vpn好用DK磷酸化经过免除N端本身按捺功用来增强NADP+发生的活性(图4)。

图4. 帅哥丁丁经过Akt信号传不是童贞导激活NADK的模型

原文链接:

http://science.sciencemag.org/content/363/6431/1088/

制版人:子阳

参阅文吃人蟒蛇岛献

1.Ben-Sahra, I., & Manning, B. D. (2017). mTORC1 signaling and the metabolic control of cell growth. Current opinion in cell biology, 4恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表5, 72-82.

2. Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell, 169(3), 381-405.

3. Agledal, L., Niere, M., & Ziegler, M. (2010). The phosphate makes a difference: cel恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表l恋恋笔记本,Science丨生长因子调控NADP+组成的新途径,茅台酒价格表ular functions of NADP. Redox Report, 15(1), 2-10.

4. Stanton, R. C. (2012). Glucose‐6‐phosphate dehydrog邹洪尧enase苍井空冰桶湿身, NADPH, and cell survival. IUBMB life, 64(5), 362-369.

5. DeBerardinis, R. J., & Chandel, N. S. (2016). Fundamentals of cancer metabolism. Science advances,2(5), e1600200.

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